私たちが生きている世界には、
身近なことから人類全体に関わることまで、
さまざまな問題が溢れています。
意外に知られていない現状や真相を、
本学が誇る教員たちが興味深い視点から
解き明かします。
私がまだ学部や大学院で研究をしている学生だったころのことです。当時は細胞性粘菌というアメーバ細胞の研究をしていたのですが、恩師である前田靖男先生からは、「まっさらなところから自分らしさを生み出せ」「誰もやってないことを考えろ」、いつもそう叱咤激励されていました。もちろん学生ですからそんな画期的な研究ができるわけではないのですが、私自身、幼い頃から「ひとと同じことはしたくないな」と考えるような性格だったため意気に感じるところもあり、精一杯研究に励みました。ただ、やはり苦労の連続で……生みの苦しみを味わいました。しかしそのときの苦労や経験は、今の私のベースになっていると感じます。
博士後期課程3年のとき、福岡で開催された日本発生生物学会に参加しました。その帰りの新幹線で、ぼんやりと外の景色を眺めながら、進路について考えていました。そのときふと、深海生物なら謎だらけで他のひとと違うことがやれそうだし、挑戦してみようという考えが浮かんだのです。大学院がある仙台にもどってすぐに調べたところ、海洋科学技術センター（JAMSTEC/現・国立研究開発法人海洋研究開発機構）という研究所があることを知り、電話をかけると、たまたま博士研究員数名の募集がかかっていました。幸運にもそこにご縁があり、1994年、私は研究者としての第一歩を踏み出すことができました。
JAMSTECで私が所属したDEEPSTARグループを率いていたのは、掘越弘毅先生という高名な微生物学者で、好アルカリ性細菌の世界的権威です。しかし初めての業務命令は、「何かおもしろいことをやってみろ」でした。よくわからないけれども何か考えなくてはいけない。当時、深海底の熱水が湧いているところに棲む微生物（超好熱性細菌と言います）が世界中の話題になっていて、その分野は活気付いていました。けれどもここで再び「みんながやっているのを追いかけてもおもしろくない」「だったら誰もやってなさそうな“高水圧に適応した微生物”の研究をしてみよう」と考えたのです。とはいえほとんど誰もやっていないということは、参考になる事例もごくわずか。研究をどう進めれば良いのか、そもそもどのような装置を使えば良いのかもわかりませんでした。すべてが手探りだったのですが、装置を開発してくれるメーカーの方とあれこれ試行錯誤を重ね、ようやく研究のスタートを切ることができました。
しかし待ち受けていたのは厳しい現実でした。私はとてつもなく船に弱い極度な「船酔い体質」だったのです。深海に憧れてやってきたのに船に乗れない。有人潜水調査船「しんかい2000」と「しんかい6500」でそれぞれ一回ずつ、私自身も数千メートルの海底に潜ったのですが、揺れる母船の実験室では何一つ作業ができませんでした。そして船上での研究を4年であきらめ陸に上がりました。
けれども高水圧にからんだ研究をしたい。思いついたのは“酵母菌”でした。酵母菌は深海からも見つかっていたのですが、私があえて選んだのはパンやお酒をつくるごく普通の酵母菌です。酵母菌は古くから基礎研究に用いられていたので遺伝子情報もたくさんあり、当時は全ゲノム解析も進んでいました。生化学的な知見も膨大に集まっていました。そこでまったく未知の生物を研究対象にするのではなく、素性の知れた普通の酵母菌を使うことで、そこに“圧力”というファクターを加えた際に、酵母菌がどんなふうに答えてくれるか見ることにしたのです。最初に「おや？」と思う“酵母からのサイン”に気付いたのは、取り組み始めて4〜5年経った頃のことでした。
出芽酵母 Saccharomyces cerevisiaeの微分干渉顕微鏡像（左）と透過型電子顕微鏡像（右；理工学部附置機器分析センターで撮影）。直径はおよそ5 μm
酵母菌は何百気圧という高い水圧（深度数千メートルに相当）を感じると増殖しなくなります。それはなぜか？と思考した末に、栄養の取り込みに問題が生じているのかもしれないと考えた私は、培地に糖やアミノ酸を過剰に与えて増殖を調べてみました。するとたった一つ、トリプトファンというアミノ酸を大量に与えたときにだけ、酵母菌は深海のような250気圧もの高圧下でよく増殖したのです。深度2,500 mの超高圧の世界です。たった一つのアミノ酸でこんなことが起こるなんて、最初は信じられませんでした。けれどもその後の調べで、トリプトファンの取り込み口である“Tat2”という細胞膜の輸送体が圧力に非常に弱く、壊れたTat2が“ユビキチン化”という仕組みで分解・除去されることが原因だとわかりました。外から加えた大量のトリプトファンが不足分を補ったのです。そのことについて論文を投稿したらとても好評で、アメリカのMolecular and Cellular Biologyというジャーナルの表紙に図が採用されました。とても嬉しかったのを今でも覚えています。
率直に言って、今、本学で自分のラボを持ち研究を進められているのも、このときの成果のおかげだと感じています。大学時代の恩師やJAMSTEC時代のリーダーが、何もかも私の思うようにやらせてくれたおかげであることにほかなりません。
ユビキチンリガーゼRsp5の構造モデル。ジャーナルの表紙を飾った
本学に研究の拠点を移したのは2010年のことです。それ以来ずっと、高圧下で発生する細胞内のさまざまな現象を遺伝子の観点から調べています。圧力は英語でPressure＝プレッシャーですからストレスです。普通に考えるとプレッシャーはないに越したことはないのですが、深海生物は浅い海で生きることができません。彼らはプレッシャーを好んでいるのです。宇宙ステーションに滞在する宇宙飛行士や、地上に住む私たちも運動をしないと骨や筋肉が弱くなってしまいます。つまり、もともと生物には重力や圧力といった「物理的な力」を感知する仕組みが備わっているはず。そういう目に見えない力を生き物はどうやって認識しているのか？そのメカニズムを知りたくて研究を続けています。
酵母菌は全ゲノム配列がいち早く明らかになった微生物です。しかし6,000個以上ある遺伝子の中で、まだ何の働きをしているのかわからないものが700個近くあります。私たちが行ってきた実験は非常に地味なもので、一つ一つの遺伝子が欠損した酵母菌を約5,000株用意し、それらを圧力容器の中に入れ、温度や時間などさまざまな条件を変えながら培養するというものです。いたって単純で地道な作業です。一概にどのぐらいの時間がかかると言えるわけではありませんが、この実験では可能性のある対象をスクリーニングで見つけるのに1年、その中から特徴的な遺伝子群に的を絞るのに1年、さらに実験を重ねていって論文としてまとめるのに1年くらいかかりました。そしておもしろそうな遺伝子が84個見つかり、とくに現在は、機能がほとんどわかっていない10個ほどの遺伝子に集中し、学生たちと研究を進めています。もちろん3年かけて何の成果も出なかったなんてことも起こりえましたが、それはやってみないと誰にもわからなかったことです。結果が保証されているわけではないのです。
1000気圧までの超高圧下で微生物を培養するための高圧容器。理工学部工作室の協力を得て製作した
遺伝子というのはタンパク質の設計図です。遺伝子が未知ということは、できてくるタンパク質の働きも未知です。“細胞”を社会にたとえるなら、“タンパク質”は人間、細胞をうごかす実行部隊がタンパク質です。私たちが住む地域に、顔も名前も姿もわからない謎だらけの人たちが数十人いたとしましょう。ところが大災害が起きて街は壊滅、陸の孤島と化したとき、突然その人たちが現れて物流網を構築し人々を救う。そういう謎のレスキュー隊みたいなタンパク質が、さきほど話した10個ほどの未知遺伝子にコードされているのです。大災害に例えたのが“高水圧”ということになります。
ここでいう“未知遺伝子”とは、存在するのは確かだけれど調べても何も出てこなかった、という意味のものです。なくても酵母にとって不都合なことは何も起こらなかった、と過去に報告されている遺伝子群なのです。しかし私たちは、高水圧下での生存には不可欠であることを突き止めました。太古の昔、原始生命は深海のような高水圧で熱水が湧きあがる極限環境で誕生したと考えられています。そんな原始生命が作り出したかもしれない「高圧適応のための遺伝子」を、“パン酵母”が持っているというのはなんとも不思議でなりません。ただそこからが大変でした。さまざまな推論を立てて実験手法を組み立て、片っ端から調べ、その結果を考察して細胞の中で起きていることを推論し、さらに実験手順を見直し実行し、また考察し……という繰り返しで、今も延々と実験を続けています。
高圧適応遺伝子のスクリーニングに用いた遺伝子破壊ライブラリー。50枚の96穴プレートに約5,000株の酵母菌が保存されている
未知遺伝子について少し例をお話しします。見つかった機能未知遺伝子の一つは、小胞体というオルガネラ（細胞内小器官）に結合する巨大なタンパク質をコードしていました。この遺伝子を欠損すると、酵母菌は高圧でも低温でも増殖することができなくなります。おもしろいことに、欠損株の細胞内には脂肪顆粒という脂質の塊が、想像を超えて莫大に蓄積していました。どうやらこのタンパク質は、酵母細胞内で脂質の量や配分をコントロールするのに重要らしいのです。おそらく小胞体で合成された脂質を、各オルガネラに輸送する“トンネル”のような役目を果たしているのでしょう。しかしなぜそれが高圧や低温下でとくに重要なのか、今のところ謎です。
ただし興味深いのは私たち人間も、酵母菌のこの巨大タンパク質とよく似たタンパク質を細胞内にもっている点です。もちろんヒトでも機能はわかっていないのですが、その遺伝子に変異をもって生まれてきた子供に、先天性脳奇形や心臓の異常、関節形成不全などの症状が確認されています。また脂質に関連する疾病といえば、高脂血症のような現代社会の生活習慣病もあります。つまり、私たちが見つけた酵母遺伝子のことをもっと深く調べてその役割を解明すれば、もしかしたらヒトの病気の治療や創薬の糸口になるかもしれないのです。
もう一つの例は、TORC1（トークワン）というタンパク質複合体です。こちらは酵母でもヒトでも非常によく研究されています。TORC1は細胞内の栄養源センサーとして知られているのですが、ヒトでは成長因子やインスリンの刺激を受けて活性化したり、細胞内のエネルギー（ATP）レベルを検知したりするといった大切な役割を果たしています。また、悪性脳腫瘍を含む多くのがんでmTORC1の異常活性化が確認されており、関連タンパク質の遺伝的疾患（先天異常）は、大脳皮質異常、てんかん、自閉症、あるいは結節性硬化症といったさまざまな疾患を引き起こすこともわかっています。酵母のTORC1は“液胞”というオルガネラの表面に結合しています。私たちは、TORC1やこれを液胞に係留するEGO複合体のコンポーネントのどれか一つでも欠くと、酵母が高圧下で生きられなくなることを見出しました。このことに気付き最初に論文で示したのが2008年、まだ本学に異動する前のことでした。そして、本学に来た翌年の2011年にメカニズムの解明に着手しました。ところがこれがどうしても思うように行かず、一方、世界中では高圧と関係ないところでTORC1の機能が次々と明らかになり、私たちの研究が迷宮入りした時期もありました。
細胞内の微細構造を高解像度で観察する共焦点レーザー顕微鏡
長いトンネルを抜けようやく光がさしたのは、TORC1を欠損すると細胞内に“グルタミン”というアミノ酸が異常に蓄積することを発見したときのことです。高圧下では細胞内のグルタミン濃度にアンバランスが生じ、TORC1がこれを元に戻すことではじめて生存が可能になっていたのです。目の前の霧が急に晴れたような気分でした。この成果は「Journal of Cell Science」というイギリスの科学誌に掲載され、エディターチョイスの“Research Highlight”に選ばれました。圧力は運動時に膝や股関節にもかかっているので、「この研究は高齢化社会における”ロコモティブシンドローム（運動器の障害のために移動機能の低下をきたした状態）“の改善に役立つかもしれない」といった主旨のことが評価にかかげられていました。研究を後押ししたのは、本学の「AOYAMA VISION」における教育研究資金です。私たちのプロジェクトが採択され、その予算で共焦点レーザー顕微鏡という高性能の装置を導入することができました。これを用いることで、今まで見えなかった細胞内の構造体がはっきりと観察できるようになり、研究が大いに進みました。AOYAMA VISIONの予算は貴重な寄付金が原資ですので、寄付をしてくださった多くの方々に本当に感謝しています。
酵母菌はヒトと同じ真核生物に属していて、細胞内の構造もヒトとそっくりです。小さな微生物ですから全てがコンパクトにまとめられており、解析しやすいのが利点です。また、酵母菌がもつ遺伝子の半分くらいは、類似のものがヒトにもあると言われています。こうした理由から、酵母菌で得られたさまざまな知見が医学研究に応用されているのです。高圧下の細胞内でどんなことが起きているのかを観察し、その仕組みを解明することで、病気の治療にも貢献できるのではないかと私たちは期待しています。
研究は実証科学です。「この遺伝子には何か重要な働きがありそうだ」という示唆を得るだけでは不十分です。リアルな動作原理を突きとめ、メカニズムを解明してこそ成果に価値が生まれます。どういう理由で何がどう変化しその働きが生まれているのか。整合性があり誰しもが納得するモデルを提唱するために、私たちは実験を繰り返し、分析と考察を続けているのです。
Journal of Cell Science誌の”Research Highlight”に選出されたときの記事。緑色の蛍光はTORC1の細胞内局在を表している
研究は実験を行って多くの証拠を積み重ねていく地味な作業の繰り返しです。すぐに何かの役に立つものでもありません。しかしその過程でうれしい経験をすることもしばしばあります。時はさかのぼりますが30代前半の頃、ニューヨークで学会発表したときのことです。当時私は、アミノ酸を細胞内に運ぶ輸送体の研究をしていました。さまざまな圧力条件下で輸送体の活性を調べ、「それらの輸送体が存在する細胞膜の微小領域（脂質ドメインといいます）の違いが輸送特性を決めている」というモデルを最後に提唱しました。そのとき「おおっ〜」と、まるで「そんな手があったのか！？」と言わんばかりに会場がどよめいたことを今でも覚えています。上手な英語ではありませんでしたが、聴衆に響くものがあったのかもしれませんね。
海外の主要なジャーナルに論文を投稿するのですが、査読者はその論文の文章には表されていない膨大な作業も見ています。たった一行の記述のために、実は3カ月も半年も実験を重ねてきた。彼らにはそれが見えるのです。私たちには日々の研究の中で、ある日ふと、その「一行」につながるひらめきを得る瞬間があります。霧が晴れるように思考が突然広がり、先が見通せることがある。やるべきことを少しずつ積み重ねていったがゆえに、そうした瞬間が訪れるのだと思います。
先日、現役を引退したプロテニスのロジャー・フェデラー選手が会見で、「楽しくテニスをやってきただけで、気付いたらここまで来ていた」という趣旨のことを話していました。もちろんスケールこそ違いますが、私も似たような気持ちです。「人と違うことをするのが好きで研究を続け、気付いたらここに来ていた」という感覚でしょうか。研究成果において、インパクトのある論文はアウトプットこそ派手に映りますが、実際にやっていることは地味で手間がかかるものばかりです。好きじゃないと決して続けることはできません。本学理工学部には今年4月、「ライフサイエンス研究センター」が新設され、私は初代センター長を務めています。本学の理工学部は国立大学などと違って小規模です。だからこそ、現在世界中の研究者がしのぎを削っている競争の激しい分野よりも、オリジナリティーのあるもの、一線を画すものに取り組もうという気概にあふれています。また、それを後押ししてくれる環境もあります。腰を据えて地道な研究活動を続けられる場所と言えるのではないでしょうか。
PCR反応を行う前の試薬調製
私の研究室には卒業研究を行う学部4年生と大学院生、現在あわせて20名が在籍しています。彼らにとって大切なのは、好奇心をもって難しい問題にチャレンジし、自分で考え行動に移すことです。自分で実験計画を立ててやってみて、うまくいかなかったら原因を考えてやり直す。うまくいったら次は何をすべきかまた考える。頭と身体が連動して刷り込まれるこの訓練は、ちょうどアスリートが日々トレーニングする姿と重なります。アスリートにはたいてい監督やコーチがついています。私の役割もそれに近いと言えますね。20人いれば20通りの個性がある。それを見極めながら指導するのはとても大変で、私自身、自問自答する毎日です。「指導」という言葉には教員から学生に対し一方向的に「教授する」といった意味合いがあります。しかし実際に研究を行っていると、学生が調べてきたことや考えたことの中に私が知らなかったこともたくさんあり、学生から教わることだってよくあります。そういう意味で、学生たちとの「共創」こそが研究をより良いものに、より高みに押し上げる源泉になっているように感じます。
０から１を見出すことが、私たち基礎研究者の果たすべき大きな仕事の一つです。その1を99にしたり、99を100にしたりするのも重要ですが、時にそれは別の誰かがやってくれることもあります。学生時代に味わった“生みの苦しみ”とは、この0から1を生み出すことだったんだなあと今さらながら思えてきます。大切なのは、好奇心を持ち続けること、そして自分の研究に没頭できることです。研究者を目指す多くの若い人たちが、自分にしかできない研究テーマに没頭し、オリジナリティーあふれる成果を世に送り出してくれることを心から願っています。
学生たちとのディスカッション風景
